张佳斐 张芝琳 朱艳芳 曹帅帅 张娟
摘要：人体正常的凝血过程离不开血小板在血管损伤部位的活化聚集，但是凝血过多和血小板黏附聚集会引起血管内血栓的形成。血栓的形成会导致发病率和死亡率的显著提高。此外，血小板活化后，还会增强肿瘤细胞的外渗和转移。因此抗凝药物的发展极其重要，抗血小板药物是其中重要的组成部分。本文对嘧啶型抗血小板药物的合成方法进行综述，为进一步研究抗血小板药物提供参考。
关键词：抗血小板药物;嘧啶;合成方法
人体内血栓的形成会导致发病率和死亡率的显著提高[1]，血小板在血栓的形成中起着决定性的作用。血小板与胶原蛋白、凝血酶、ADP等因素接触时会被激活，然后引起一系列的反应，包括血小板聚集、致密和促凝活性的提高。血栓分为动脉血栓和静脉血栓。动脉血栓的形成最终导致急性心肌梗死和中风等疾病。静脉血栓形成是由静脉系统内的多种原因引起的，最终导致静脉血栓栓塞。在欧洲，每年有50万人死于静脉血栓，这一数字超过了艾滋病、乳腺癌、前列腺癌和交通事故死亡人数的总和。20世纪以后，静脉血栓形成的发生率在迅速提高，近年来的住院人数增加了10-30倍[2]。
此外，血小板在肿瘤转移、计数肿瘤细胞迁移和侵袭中起着至关重要的作用[3]。血小板活化后，血小板内容物被释放到腹膜间隙，会增强肿瘤细胞的外渗和转移[4]。Wenzel课题组发现使用血小板聚集抑制剂西洛地唑后，小鼠体外血小板聚集性下降，血小板腫瘤复合体的形成减少[5]。因此，抗血小板药物的合成研究至关重要。目前，广泛使用抗血小板药物有阿司匹林和噻吩吡啶类药物。虽然两种抗血小板药物阿司匹林和氯吡格雷联合使用疗效较好，但仍有相当一部分患者因氯吡格雷抗血小板作用引起的个体差异而发生不良事件[6]。
因嘧啶衍生的化合物具有抗炎、镇痛、体内抗肿瘤等特性[7]，为科学家们提供了一个重要的药效结构合成研究平台。一些嘧啶衍生物[8.9]，具有良好的体外抗血小板活性和体内抗血栓作用（图l） 。
目前为止，许多制备毗啶衍生物的方法已被报道。在2016年，Borazjani课题组[10]采用硅胶键合的N一丙基哌嗪钠丙酸酯作为非均相固体碱催化剂，合成了苯并吡喃[2，3-D]嘧啶。该方法具有催化剂可多次循环使用，且催化剂的催化活性损失不明显的优点。在2011年，杜洪光课题[11]组合成了硫代吡啶衍生物，经抗血小板活性测试，其中一些化合物具有部分抗血小板凝聚作用。Giridhar课题组[12]于2012年，通过四步反应合成了一系列的2一氨基嘧啶化合物，其中一个化合物药效是阿司匹林的两倍。Okuda课题组[13-16]合成了一系列三环和五环嘧啶衍生化合物，这些嘧啶衍生物可以被用作体外血小板聚集的抑制剂。
总结与展望
抗血小板治疗的药物开发是一个重要的研究领域，现有的抗血小板药物合成方法通常步骤较多，因此很有必要探索新的合成方法，从而有效降低其生产成本。随着我们对抗血小板药物构效关系的更加明确，相信在不久的将来，能够开发出更加安全、有效的抗血栓形成的药物。
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