1533年西班牙人在此建城后，卡塔赫纳成为一个重要的贸易港口，从新格拉纳达和秘鲁矿山来的金银矿产、可可、烟草、木材和香料等都在卡塔赫纳装上西班牙的货船。
这里也是殖民者的奴隶交易市场。卡塔赫纳和墨西哥的韦拉克鲁斯（Veracruz）是当年仅有的两座被授权从事黑人奴隶贸易的城市。第一批奴隶跟着城市的创始人佩德罗·埃雷迪亚（Pedro de Heredia）到达卡塔赫纳，他们成为最早的城市建设者，从事开路，建筑宫殿、教堂和堡垒，收割甘蔗等。其他在欧洲人掌握中的哪一片土地上需要奴隶，都从这两个城市买卖和运送。
卡塔赫纳的迅速繁荣让其成为海盗们垂涎的袭击目标，仅仅16世纪这里就遭到5次很严重的围攻。最著名的就是1586年由英国大名鼎鼎的海盗（有人称为探险家）费朗西斯·德雷克（Francis Drae）带领的。
为了应对海盗的袭击，西班牙人围绕城区修筑起了固若金汤的城墙和要塞，海盗们多次攻击，都没有到手。之后这些军事设施对这里的安全起了至关重要的作用。在殖民时期这里是西班牙人的前哨，很大程度影响了哥伦比亚的历史。
卡塔赫纳古城至今保存着许多防御海盗的古老炮台，圣洛伦山上是攻不可破的圣菲利普要塞，是由巨大石块垒成炮台。西海岸卡塔赫纳堡上的长墙筑成于1792年和1796年之间，高约12米，宽15米左右，排列着防御海盗的古老炮台和堡垒，大炮筒对着加勒比海架起，当年那紧张激烈的战火犹见，炮声犹闻。只是如今，炮台旁边已挂哥伦比亚国旗。
