韩亚男 华北理工大学公共卫生学院 河北唐山 063000
刘晓刚 河北省唐山市工人医院 河北唐山 063000
刘 英 华北理工大学附属医院 河北唐山 063000
错配修复(mismatch repair, MMR)基因是在遗传性非息肉性大肠癌中分离到的一组遗传易感基因，该系统任一基因突变，都会导致细胞错配修复功能缺陷，进而容易发生肿瘤。原发性肝癌简称肝癌，是一种由遗传与环境因素共同作用而引起的复杂性疾病。基因组不稳定是肝癌发生的一个重要原因。错配修复MMR在维持基因组稳定方面发挥着关键作用，主要修复DNA合成过程中产生的碱基-碱基错配和插入/缺失突环，使遗传信息的高度保真性得到保证。Fishel等于1993年分离并克隆出人类第一个MMR基因：hMSH2，其甲基化及单核苷酸多态性已逐渐成为研究热点。研究显示，肝癌中hMSH2突变频率较高。本文对hMSH2基因与肝癌的关系进行阐述。
一、hMSH2的结构及功能
hMSH2基因存在于人类染色体2p1-p22，含有16个外显子。其中最短的为第11个外显子，只有98bp；而最长的为第7个外显子，有279bp，基因组DNA全长约73kb，此基因与细菌的Mut S同源。其cDNA与酵母蛋白相应区域的一致性为85%，全长3111bp，含开放阅读框架2727bp，编码含有909个氨基酸的蛋白质。hMSH2基因移码突变或缺失突变所占比例较大，突变产生截短蛋白，但无明显热点。实验证实，hMSH2蛋白能特异结合DNA双链中G-T和A-C的错配，并能与（CA）n及含14个碱基的插入-缺失突环进行结合。hMSH2基因主要通过与hMSH6形成hMut Sα二聚体复合物，并结合hMut Lα发挥识别错配位点的功能。二、hMSH2基因启动子区甲基化
一些环境致癌物如烷化剂、微生物等损伤细胞，使MMR基因启动子区CpG岛甲基化，阻止转录因子与启动子作用，从而阻抑基因转录过程。张翠娟等的研究显示，在肝癌标本中，hMSH2基因启动子CpG岛甲基化阳性率较高，可达68.4%，是肝癌发生发展中一个常见的早期基因改变，可能是导致肝癌易感性增加的原因。三、hMSH2基因单核苷酸多态性
单个碱基的转换、颠换、插入和缺失等被称为基因多态性。人类90%以上遗传信息上的本质表现是由遗传基因多态性所引起的。一旦发生即为永久性的改变，可以导致细胞错配修复功能缺陷，致使MMR系统不能修复错配的碱基和插入/缺失环。王志刚对hMSH2基因rs2303428、rs4952887和rs2059520三个位点进行研究，结果显示在肝癌发生发展中，rs2303428多态性与肿瘤家族史及HBsAg阳性间存在交互作用，而rs4952887和rs2059520之间无交互作用。2016年，Feng Li等的报道表明，hMSH2基因编码的蛋白功能障碍影响了错配修复的活性。四、发展前景
目前，国内外广泛研究了肝癌的发病原因、癌病机理和易感性，并普遍意识到hMSH2基因与肝癌的密切联系。但目前对hMSH2的研究仅仅停留在甲基化、基因型、单倍型频率的分布差异上，这虽然为两者的相关性提供了一些线索。但hMSH2与其它8种错配修复基因之间的联合作用对肿瘤发生风险是否增加还需深入探讨，应对基因间或基因与环境间的交互作用做进一步的分析。
