在文化大革命中，汪东兴受极左思想的影响，做了许多错事。他长年担任中央专案组的负责人，中央一专、二专的档案都交由他来管理。刘少奇的很多材料都是他一手整出来的。一九六六年底，汪东兴送给毛主席一份揭发刘少奇的材料，指出刘少奇在新四军就和邓子恢等結伙，在一九四五年大作和平梦，一九四六年大搞和平民主新阶段，一九四九年要发展资本主义剥削，证明刘少奇的“修正主义路线是由来已久的”。汪东兴对刘少奇的揭发，说明汪东兴在打倒刘少奇的过程中起了关键的作用。
汪东兴追随林彪、江青一伙打击、迫害老干部，制造了许多冤案，文革后又迟迟不肯平反，很多老干部对他非常反感。
谭震林说：“主席已经决定解放我了，但汪东兴还是那样盛气凌人的对待我，教训我要重新做人，我都七十岁的人，怎么叫重新做人？不是我摆老资格，就是他这样的语气实在令人难受。”
陶铸的夫人曾志在回忆陶铸最后的岁月之时，也不客气地指责汪东兴：“哪里还有一个共产党人的味道，他多次催促陶铸快走，我说陶铸快不行了，能不能留在北京治疗，汪东兴虎着脸讲，保皇派嘛，要接受革命的斗争。他拒绝为我们向主席传达真实的情况。”
叶剑英被疏散到湖南时，汪东兴一个电话赶跑了叶帅，搞得叶帅老泪纵横。然而，为了粉碎四人帮，叶帅主动联合汪东兴，并且在后来扩大了的中央政治局会议上给汪东兴说话。
